Ist seit 1981 als freischaffende Fotografin tätig und wurde vor allem durch ihre Architekturfotografie bekannt. Sie ist Mitglied im Vorstand der Wiener Secession. Sie hatte Lehraufträge an der Universität für angewandte Kunst Wien, 2000–2002 war sie als Gastprofessorin an der Universität für künstlerische und industrielle Gestaltung Linz tätig. Spiluttini hatte unter anderen Einzelausstellungen in der Architectural Association London und im Architektur Zentrum Wien. Neben ihrer künstlerischen Tätigkeit ist Spiluttini auch als Kuratorin tätig. 2006 wurde sie mit dem Österreichischen Ehrenkreuz für Wissenschaft ausgezeichnet. Margherita Spiluttini lebt und arbeitet in Wien.